（一）技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，特别涉及一种在微 通道反应器内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法。
（二）背景技术
2-氯-5-氯甲基吡啶(2-chloro-5-chloromethylpyridine，简称CCMP)是 新型高效农药吡虫啉(Imidacloprid)和吡虫清(NI-25)的关键中间体，也是这 一类农药分子中最具杀虫活性的部分。且通过它的烷基化反应、与杂环N －H的缩合反应以及氨化后与1-硝基-2,2-双(硫甲基)乙烯的反应，可制备 一系列新的杀虫杀螨剂。
至今为止开发出的合成工艺已有10余条之多，但可用于工业化生产的 不多。其合成路线主要可以归为两类：直接从吡啶及其衍生物氯化或直接 环合反应得到。由吡啶及其衍生物直接氯化的路线，最主要的就是2-氯-5- 甲基吡啶的氯化甲基法，该合成方法工艺成熟，反应步骤少，原料成本低， 但其容易被深度氯化，生成2-氯-5-二氯、三氯甲基吡啶。而直接环合法是 由美国瑞利公司开发的一条工艺路线，主要是以环戊二烯和丙烯醛为原 料，经一系列反应得到。但该合成方法反应步骤长，原料价格较高，且环 合反应收率不是很理想。
因此，如果能在原本成熟的工艺路线基础上，克服氯化深度即产物选 择性的问题，得到大批量、质量更优异的产品，同时实现连续化生产，这 将对今后农药和医药的发展有很大的推动作用。
微反应技术作为一项新兴的强化反应技术，是用建立在连续流动基础 上的微通道反应器替代传统间歇釜式反应器。微通道反应器的特征尺寸通 常在10～2000μm之间。由于微反应器内工艺流体的通道尺寸非常小，相 对于常规管式反应器而言，其比表面积体积比非常大，因此具有高的混合 效率(毫秒级范围实现径向完全混合)、强的换热能力和窄的停留时间分 布，在化学合成、化学动力学研究和工艺开发等领域具有广阔的应用前景。 主要具有以下优势：（1）无放大效应，无需中试直接可以放大；（2）对反 应温度、时间、物料配比等可以精确控制；（3）比表面积大，传质效率高， 物料以精确比例瞬间均匀混和；（4）比传热效率高，证生产过程的安全性； （5）具有良好的可操作性。现已被越来越多用于强放热快速反应、烃类 催化氧化、有机金属催化耦合等常规条件下难以控制反应研究。
因此，在传统的2-氯-5-甲基吡啶为原料的氯甲基法基础上，借助微 反技术的优点，克服釜式反应器的缺点，开发微通道反应器内连续化制备 2-氯-5-氯甲基吡啶的技术，可简化工艺、提高选择性、降低合成成本、减 少污染物质排放。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种利用微反应技术，在微通道反应器中连续化制 备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法，简化工艺、提高选择性、降低合成成本、 减少污染物质排放。
本发明采用的技术方案是：
一种微通道内连续化制备式（Ⅰ）所示2-氯-5-氯甲基吡啶的方法， 所述方法为：以2-氯-5-甲基吡啶为原料，以磺酰氯为氯化试剂，以偶氮 二异丁腈为引发剂，以有机溶剂为反应介质，于微通道反应器内，在 80~130℃条件下进行氯化反应，通过控制反应液的进料流速来控制反应 的停留时间，反应完全后，收集微通道反应器流出液，获得所述2-氯-5- 氯甲基吡啶；所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的 一种（优选氯苯），所述微通道反应器聚四氟乙烯管微通道反应器；所述 2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料物质的量之比为1： 0.006~0.012:0.5~1（优选1：0.012:0.5），所述2-氯-5-甲基吡啶终浓度为 2.5~5mol/L（优选3mol/L）。
进一步，所述微通道反应器的内径为50~1500微米时，停留时间（反 应液流经微通道的时间）15~75s，相应反应液进入微通道反应器的速度为 0.5~2.5m/min。
进一步，所述反应液在微通道反应器内的反应温度为110~120℃。
进一步，优选反应液以1.0~2.0m/min（优选2m/min）的速度进入微 通道反应器，在微通道反应器内的较佳停留时间为45~60s，对应微通道 反应器的内径为600~1200微米，长度0.5~2.5m，反应温度为110~120℃。
更进一步，所述的微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法推 荐按如下步骤进行：将2-氯-5-甲基吡啶和偶氮二异丁腈混合后溶于氯苯a 中配制成2-氯-5-甲基吡啶终浓度2.5~5mol/L（优选3mol/L）的样液A， 将磺酰氯溶于氯苯b中配制成磺酰氯终浓度1.25~2.5mol/L（优选1.5 mol/L）的样液B，所述2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料 物质的量之比为1：0.012：0.5；将样液A和样液B分别以1.0~2.0m/min （优选2.0m/min）的速度形成进料流并以相同的速度注射到微通道反应 器内，在110~120℃条件下在微通道反应器内停留45~60s，收集微通道反 应器流出的反应液，获得所述的2-氯-5-氯甲基吡啶；所述微通道反应器 为内径600~1000微米的聚四氟乙烯管，长度为1.0~2.0m。
本发明所述的微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法中，收 集微通道反应器流出液，通过高效气相色谱仪(Shimadzu GC-14B,日本 Shimadzu公司)检测反应液组分，外标法计算原料2-氯-5-甲基吡啶的产 率、目标产物选择性分别为30%、90%以上为反应终点，若没有达到反应 终点则调整反应流速，控制停留时间，使反应液反应完全。
本发明所述反应结束后，还可以用锥形瓶收集微通道反应器流出液， 向流出液中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液除去未反应的磺酰氯，搅 拌，过滤，滤饼干燥，获得所述2-氯-5-氯甲基吡啶。
本发明所述样液A和样液B形成进料流的过程，可以预先在微型混 合器或Y-型混合器或T-型混合器内进行，也可用计量泵各自计量进入微 通道反应器内。反应液在微通道反应器中呈层流状态。
本发明所述微通道反应器为领域公知技术，各种类型的微通道反应器 均可使用，本发明优选微通道反应器由聚四氟乙烯管制成，也可使用其它 材料如不锈钢、玻璃、陶瓷、硅或其它金属。
本发明所述样液A和样液B均为不同步骤制备的进料样液，为便于 区分而命名，字母本身没有含义；所述氯苯a和氯苯b均为氯苯，为便于 区分不同步骤所用氯苯量不同而命名，字母a、b本身没有含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明方法由于微通道反应器传热能力强，混合均匀性好，大大缩短 了反应时间，相较于常规间歇式反应，由原来的2小时缩短为60秒；微 通道内径小，比表面积大，物料以精确比例瞬间均匀混合，可以提高反应 效率和产品质量，使得产物选择性高达97.88%；该反应系统无放大效应， 可以通过并联实现数倍放大；且具有连续反应的稳定性，以及操作简便、 生产周期短、原料便宜易得、生产工艺简单等优点，适用于工业化生产； 该微通道反应器由聚四氟材料制备，因此具有制备简单、耐溶剂性好和腐 蚀性强等优点，有利于工业应用。
（四）附图说明
图1微通道反应流程图，1为样液A，2为样液B，3为微通道反应管，4 为反应液接收瓶。
图2实施例1产物气相色谱图。
（五）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此：
实施例1（最优工艺条件）
将6.38g（0.05mol）2-氯-5-甲基吡啶和0.1g（0.0006mol）偶氮二异 丁腈（AIBN）混合溶于12.5ml氯苯中配制成2-氯-5-甲基吡啶终浓度 0.003mol/ml的混合溶液，作为样液A；量取硫酰氯SO2Cl23.38g （0.025mol），溶于16ml氯苯中形成磺酰氯终浓度0.0015mol/ml的混合 溶液，作为样液B。样液A和样液B各经校准的注射泵（型号LSP01-1A， 厂家：保定兰格恒流泵有限公司）送到微通道反应器中，总流速均为 2.0m/min，开始进样前将微通道反应器温度升至110℃，样液A和样液B 在微通道反应器（内径D=0.6mm，长L=2m的聚四氟乙烯管）内的停留 时间为60s，收集微通道反应器出口的流出液，即得到2-氯-5-氯甲基吡啶 的反应液，经气相色谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司）， 气相色谱条件：80℃保持2min，20℃/min升温，至260℃保持2min，检 测单程收率43.06%，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性97.88%，结果见 图1和表1所示，原料2-氯-5-甲基吡啶保留时间3.891，产品2-氯-5-氯甲 基吡啶保留时间6.103，副产物2-氯-5,5’-二氯甲基吡啶保留时间6.725。
表1产物气相色谱图分析
实施例2
样液A，样液B同实施例1；将样液A和样液B按一定流速注射到微通 道反应器内进行反应，总流速、反应温度、停留时间、内径等工艺参数见 表2，收集流出的反应液，即得到2-氯-5-氯甲基吡啶的反应液，经气相色 谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司）检测单程收率在30~68% 以上，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性90~99%，具体见表2所示。
表2各较优工艺条件对反应的影响
对比例1
将6.38g（0.05mol）2-氯-5-甲基吡啶和0.1g（0.0006mol）偶氮二异丁 腈（AIBN）同时加入三口烧瓶中，加入30ml氯苯，加热搅拌，反应温度 T=110℃。2-氯-5-甲基吡啶与氯化试剂SO2C12物质的量配比为2：l，用滴 液漏斗将硫酰氯缓慢滴入三口烧瓶中，反应时间2h，即得到2-氯-5-氯甲基 吡啶的反应液，经气相色谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司） 检测收率为71%，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性89.7%。
