技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及到手性小分子的合成，最终目标物为合成抗真菌药物泊沙康唑（Posaconazole）的一个很有用的中间体。
背景技术
泊沙康唑是一类广谱抗真菌药物，与酮康唑、氟康唑、伊曲康唑相比，具有更高的疗效和安全性，特别在白血病患者做骨髓移植手术中预防真菌感染的效果更加显著。合成泊沙康唑（Posaconazole）的步骤很多，需要20多步反应才能完成。文献报道最早来自于上个世纪90年代中期的专利【WO95/17407; US005661151A; US005714490A; WO2009/141837A2 】，往后陆续报道了相关中间体的合成。其中，在优选的合成路线中，(S)-2-苄氧基-1-（四氢吡咯-1-基）-丙基-1-酮作为合成泊沙康唑的一个重要中间体，其合成路线为[Tetrahedron Letters, 1997，38(9):1633-1636；Synthesis，2000，11:1608-1614]：
从乳酸乙酯出发，与四氢吡咯混合，加热回流24小时，减压蒸馏得到化合物1，收率100%；由化合物1合成化合物2的方法为：①以DMF为溶剂，氢氧化钠水溶液作碱，室温下滴加苄基氯，反应12小时，分离收率60%。②以甲苯作溶剂，加入相转移催化剂，氢氧化钠水溶液作碱，室温下滴加苄基氯，反应12小时，收率82%。最后，由Grignard试剂乙基溴化镁往化合物2的四氢呋喃溶液中滴加， 0℃下反应12小时，得到目标物（S）-2-苄氧基-戊-3-酮，收率90%。
方法1要用到DMF，后处理难，DMF难以回收，废水的COD高。方法2要用到相转移催化剂，文献报道收率为82%。根据方法2的操作方法，经过实验验证，反应12小时，收率只有55%，反应48小时，收率也只有60%，经分析，反应温度低，反应速率慢，同时在于碱性水溶液中苄基氯容易被水解为苄醇，如果升高反应温度，苄基氯水解速率也加快，况且，加入表面活性剂，不利于分层。
还有，由Grignard试剂乙基溴化镁往化合物2的四氢呋喃溶液中滴加，带来了转移Grignard试剂的危险性，特别是不适合公斤级规模产品制备。
因此，如何提高收率，便于操作，降低成本，成了一个急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种(S)-2-苄氧基戊-3-酮的合成工艺。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案具体如下：
步骤(1).将乳酸乙酯与四氢吡咯按摩尔比1：(1～3）混合，常压下，回流反应12～48小时后，生成化合物酰胺；将剩余的反应液减压蒸馏，回收过量的四氢吡咯，得到化合物酰胺；
其中，化合物酰胺的转化率为98%～99.5%；化合物酰胺的分离收率为95%～99%，化合物酰胺的纯度为95%～98.5%；
步骤(2).化合物酰胺与苄基氯、碱、溶剂混合反应，反应温度为30～90℃， 反应时间为1～12小时；反应完成后降至常温，加蒸馏水充分混合后静置分层，水洗有机层；在真空度为0.05MPa～0.095 MPa下，减压浓缩有机层，将去除有机层的剩余物置于90～120℃，1～5mmHg压力的条件下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺；
所述的化合物酰胺与苄基氯、碱的混合摩尔比为（1:1:1.3）～（1:1.5:5）；
所述的溶剂可以为甲苯或2-甲基四氢呋喃；
所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；
所述的苄基保护的酰胺的分离收率为90～98%，苄基保护的酰胺的纯度为92～97%；
步骤(3).往乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中滴加苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液，在-15～5℃低温下反应1～24小时；反应结束后，用酸溶液调PH值为6～7，分层后用有机溶剂萃取水层，合并有机层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮；
所述的(S)-2-苄氧基戊-3-酮的分离收率为85～95%，(S)-2-苄氧基戊-3-酮的纯度为85～92%；
作为优先，步骤(2)中的化合物酰胺与苄基氯、碱、溶剂混合反应的反应温度为60～80℃，反应时间为2～3小时；
作为优先，步骤(2)中的化合物酰胺与苄基氯、碱的混合摩尔比为1:1.1:3；
作为优先，步骤(2)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明有益效果如下：
本发明以乳酸乙酯为起始原料合成(S)-2-苄氧基戊-3-酮的路线比较好，因为乳酸乙酯来源广泛，价廉，每公斤的价格约为25元/Kg（吨位价），且含有手性中心。它与四氢吡咯混合，回流反应24小时，可以达到99.5%转化为酰胺，经减压蒸馏，回收溶剂和过量的四氢吡咯，得到化合物1，分离收率95%以上，化合物酰胺纯度最高可以达到98.5%，不用再次纯化，直接作为下一步反应原料；
合成苄基保护的酰胺时没有加相转移催化剂，后处理分层容易；采用固-液相反应，提高了反应温度，加快了反应速率，避开了温度升高产物水解的问题，控制好温度，长时间也没有发生消旋现象；采用反滴法合成了目标产物，避免了转移Grignard试剂的危险性。整个工艺操作相对简易，耗时短，安全性能更高，原料成本低，满足工业放大的要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g，1mol)和四氢吡咯（142g,2mol），室温下搅拌30分钟，接着加热至回流24小时后，降温至50℃，减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇，得到142g化合物酰胺，纯度为98%，直接用于下步反应。
步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、氢氧化钾（1.5mol）、苄基氯（1.3mol）和1000毫升甲苯，80～90℃下激烈搅拌10小时，GC跟踪分析，待反应达到终点，加200ml水处理分层，水层再用500毫升甲苯萃取，合并有机层，再用300毫升水洗。浓缩有机层，剩余物再于90℃，2mmHg压力下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺， GC分析，纯度为97%，收率为98%，测比旋光度 
(C=1,C2H5OH,25℃)为-63。
步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑（14.4g,0.6mol）和200 毫升THF，通入氮气排尽空气，保证氮气正压下加入一粒碘，加热至40～50℃下引发反应，反应引发后降温至10～20℃，恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液（54.5g, 0.5mol），滴加完后继续自然搅拌1小时，得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；搅拌下降温至-10℃，滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液（104.8g,0.45mol），滴完后继续保温搅拌3～5小时，待达到反应终点，加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸，搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟后分层，减压浓缩有机层，回收大部分溶剂，得到剩余物，水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并，用 200毫升1N的盐酸洗涤，再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤，干燥有机层，减压回收溶剂，得到86.5g粗产品，收率为91%。HPLC分析（面积归一化法），纯度为90%，比旋光度
为-36（C=1,CHCl3）,柱层析分离后，得到纯度为98%的(S)-2-苄氧基戊-3-酮，比旋光度
为-42（C=1,CHCl3）。与文献报道的数据(96%ee,
(c=1,CHCl3)=-44.1)基本一致[SYNLETT 2007, No. 5, pp 0729–0732] 。
实施例2
步骤（1）.往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入（S）-2-羟基丙酸乙酯(118g，1mol)和四氢吡咯（213g,3mol），室温下搅拌30分钟，接着加热至回流约12小时，降温至60℃，减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇，得到143g粗产物，纯度为98%，直接用于下步反应。
步骤（2）.往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入化合物酰胺(1mol,143g)、氢氧化钠（3mol）、苄基氯（1.3mol）和1000毫升2-甲基四氢呋喃，60～80℃下激烈搅拌3小时，GC跟踪分析，待反应达到终点，加200ml水处理分层，水层再用500毫升2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，再用300毫升水洗。室温下干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物再于100℃，1mmHg压力下除去前馏分，剩余物直接用于下步反应，GC分析，纯度为96%，收率为96%，测比旋光度
(C=1,C2H5OH,25℃)为-61。
步骤（3）.往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑（14.4g,0.6mol）和200 毫升THF，通入氮气排尽空气，保证氮气正压下加热至40～50℃下引发反应，反应引发后降温至10～20℃，恒温慢慢滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液（54.5g,37.3ml，0.5mol,400mlTHF），滴加完后继续自然搅拌1小时，得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。搅拌下降温至2℃，滴加加入200毫升苄基保护酰胺的四氢呋喃溶液（104.8g,0.45mol），滴完后继续保温搅拌16小时，待达到反应终点，用盐酸调PH值为6.5，搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟后分层，有机层减压回收大部分溶剂，水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并，再依次碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤，干燥有机层，减压回收溶剂，得到 (S)-2-苄氧基戊-3-酮，收率为91%，HPLC分析（面积归一化法），纯度为86%。
实施例3
步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g，1mol)和四氢吡咯（213g,3mol），室温下搅拌30分钟，接着加热至回流16小时后，降温至50℃，减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇，得到141g化合物酰胺，纯度为98.5%，直接用于下步反应。
步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、碳酸钠（3mol）、苄基氯（1.5mol）和1000毫升2-甲基四氢呋喃，60～75℃下激烈搅拌3小时，GC跟踪分析，待反应达到终点，加200ml水处理分层，水层再用500毫升2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，再用300毫升水洗。浓缩有机层，剩余物再于120℃，5mmHg压力下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺，收率为90%，GC分析，纯度为92.5%，测比旋光度
(C=1,C2H5OH,25℃)为-55。
步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑（14.4g,0.6mol）和200 毫升THF，通入氮气排尽空气，保证氮气正压下加入一粒碘，加热至40～50℃下引发反应，反应引发后降温至-10～0℃，恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液（54.5g, 0.5mol），滴加完后继续恒温搅拌1小时，得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；搅拌下降温至5℃，滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液（104.8g,0.45mol），滴完后继续保温搅拌3～5小时，待达到反应终点，加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸，搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟后分层，减压浓缩有机层，回收大部分溶剂，得到剩余物，水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并，用 200毫升1N的盐酸洗涤，再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤，干燥有机层，减压回收溶剂，得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮，收率为86%。HPLC分析（面积归一化法），纯度为87%。
实施例4
步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g，1mol)和四氢吡咯（92.3g,1.3mol），室温下搅拌30分钟，接着加热至回流48小时后，降温至50℃，减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇，得到142g化合物酰胺，纯度为97.8%，直接用于下步反应。
步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、碳酸钾（3mol）和1000毫升甲苯，开动搅拌，80～85℃下滴加苄基氯（1.2mol），滴加完后继续保温反应1小时，GC跟踪分析，待反应达到终点，加200ml水处理分层，水层再用500毫升甲苯萃取，合并有机层，再用300毫升水洗。浓缩有机层，剩余物再于110℃，3mmHg压力下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺，收率为90%，GC分析，纯度为92%。
步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑（14.4g,0.6mol）和200 毫升THF，通入氮气排尽空气，保证氮气正压下加入一粒碘，加热至40～50℃下引发反应，反应引发后降温至-2℃，恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液（54.5g, 0.5mol），滴加完后继续恒温搅拌1小时，得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；搅拌下降温至-5℃，滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液（104.8g,0.45mol），滴完后继续保温搅拌3～5小时，待达到反应终点，加入稀盐酸，调PH=6，搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟后分层，减压浓缩有机层，回收大部分溶剂，得到剩余物，水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并，用 200毫升1N的盐酸洗涤，再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤，干燥有机层，减压回收溶剂，得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮，收率为86%。HPLC分析（面积归一化法），纯度为85%。
实施例5
步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g，1mol)和四氢吡咯（149.1g,2.1mol），室温下搅拌30分钟，接着加热至回流36小时后，降温至50℃，减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇，得到141g化合物酰胺，纯度为98.3%，直接用于下步反应。
步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、碳酸铯（5mol）、苄基氯（1.1mol）和1000毫升2-甲基四氢呋喃，75～80℃下激烈搅拌6小时，GC跟踪分析，待反应达到终点，加200ml水处理分层，水层再用500毫升2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，再用300毫升水洗。浓缩有机层，剩余物再于95℃，4mmHg压力下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺，收率为92%，GC分析，纯度为95%。
步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑（14.4g,0.6mol）和200 毫升THF，通入氮气排尽空气，保证氮气正压下加入一粒碘，加热至40～50℃下引发反应，反应引发后降温至-10～0℃，恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液（54.5g, 0.5mol），滴加完后继续恒温搅拌1小时，得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；搅拌下降温至-15℃，滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液（104.8g,0.45mol），滴完后继续保温搅拌3～5小时，待达到反应终点，加入稀盐酸，调PH=7，搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟后分层，减压浓缩有机层，回收大部分溶剂，得到剩余物，水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并，用 200毫升1N的盐酸洗涤，再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤，干燥有机层，减压回收溶剂，得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮，收率为88%。HPLC分析（面积归一化法），纯度为90%。
